Глистогонка: выбор антигельминтных средств.

На сегодняшний день к антигельминтным препаратам предъявляются очень высокие требования. Современный антгельминтик должен обладать широким спектром действия и эффективностью по отношению ко всем круглым и плоским гельминтам, встречающихся у собак, при низком уровне токсичности (в том числе для беременных сук и для щенков). Препарат также должен быть прост в применении и назначаться с учетом видовых особенностей животных. Если диагноз гельминтоза подтвержден, то выбор препарата (или сочетаний разных препаратов) зависит от знания специфики терапевтического эффекта различных лекарственных средств. Современные антигельминтики характеризуются селективной токсичностью для паразитов и низкой токсичностью для хозяина. Такая избирательность в воздействии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между паразитом и хозяином. Так, в отличие от млекопитающих, гельминты получают энергию в результате анаэробной ферментации углеводов в восстановленные конечные продукты. Ключевую роль в этом отводят ферменту НАД•Н-зависимой фумаратредуктазе (Т.С. Носик, В.Б. Ястреб, 2000).

Наиболее часто в состав современных антгельминтных средств включаются такие вещества, как пирантел и его соли, празиквантел, фенбендазол (профенбендазол), оксантел, бензимидазолы и их производные, нитросканат, макролиды (макроциклические лактоны, эндектоциды), никлозамид (фенасал), соли пиперазина и другие.

Рассмотрим вкратце основы и механизмы антгельминтной активности, взаимной сочетаемости и безопасности на примере компонентов, входящих в состав триантелма, новейшего антгельминтика, который включает в себя пирантел и оксантел в форме памоатов, а также празиквантел (часть материала любезно предоставлена фирмой «Интервет Интернэшнл Б.В.»).

Пирантел [1,4,5,6-тетрагидро-1-метил 2-транс-2-(тиенил) винилпиримидин] относится к группе тетрагидропиримидинов. В качестве антгельминтного препарата широкого спектра его впервые использовали в 1966 году для борьбы с нематодами овец, после чего стали применять для других видов животных (в том числе собак и кошек), а также – для людей.

Пирантел характеризуется низкой растворимостью в воде, благодаря чему плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Причем, по сравнению с другими солями пирантела, медленнее всех всасывается в кишечнике именно памоат, что обеспечивает его пролонгированное действие на нематод. Поэтому пирантел памоат отличается низкой токсичностью даже в случае его случайной передозировки, а происходящие в организме метаболические процессы оказывают значительно меньшее влияние на активность этого препарата по сравнению с другими антгельминтиками. Он быстро метаболизируется и выводится из организма в основном с фекалиями. Пирантел памоат считается наиболее безвредным препаратом, который можно давать подсосным щенкам.

Антгельминтная активность пирантела проявляется в индукции у глистов деполимеризационной нейромышечной блокады (вследствие резкого повышения проникновения ионов натрия внутрь клеток паразита); возникающая при этом мышечная контрактура, в свою очередь, ведет к необратимому спастическому параличу мышц и последующей гибели паразита. Подобная активность пирантела развивается медленнее, чем у ацетилхолина, но при этом она почти в 100 раз сильнее и проявляется значительно дольше. Никотиноподобный эффект пирантела может быть усилен одновременным применением таких холинэргических средств, как оксантел, особенно в виде памоата. Подобным синергизмом при нематодоцидном действии обладают не только пирантел и оксантел, но также сочетание пирантела с фебантелом или с фенбендазолом.

ЛД50 пирантела памоата для собак при пероральном назначении свыше 2000 мг на 1 кг массы тела, что говорит о его низкой токсичности. Хорошая переносимость животными пирантела и его безопасность для их здоровья подтверждаются также данными, характеризующими его подострую и хроническую токсичность в опытах по ежедневной даче пирантела животным в дозах, в 10 и 50 раз превышающих рекомендуемую (5 мг на 1 кг массы тела). При определении хронической токсичности пирантел памоат давали собакам в дозе 20 мг на 1 кг массы тела ежедневно на протяжении 3 месяцев, и какие-либо клинические признаки токсикоза у животных при этом не развивались. Терапевтический индекс пирантела памоата в 138 раз превышает величину рекомендуемой дозы препарата. За 20 лет, в течение которых пирантел памоат используется в качестве активного компонента ряда ветеринарных препаратов, сообщений о его токсичности для собак не было. В Австралии его широко применяют даже для лечения грейхаундов – породы борзых собак, которой свойственна плохая переносимость антгельминтных препаратов.

Пирантел не влияет на репродуктивные качества сук, получавших его как во время вязки, так и в последующий период щенности, не проявляет побочных эффектов при даче собакам, страдающим такими тяжелыми заболеваниями, как сердечно-легочной филяриоз. Отсутствуют и сообщения о побочных реакциях при одновременном применении пирантела и таких высокотоксичных препаратов, как тиацетарсамид натрия или фосфорноорганические соединения, а также при применении пирантела одновременно с проведением вакцинации и (или) антибиотикотерапии.

Пирантел (а также его аналог морантел) обладают широким спектром активности против нематод, включая возбудителей аскаридозов (Toxocara leonia, Toxocara cati, Toxocara canis), унцинариозов (Uncinaria caninum/stenoceрhala), анкилостоматозов (Ancylostoma caninum, Ancylostoma tubaeforma, Ancylostoma braziliense). В отношении власоглавов пирантел проявляет слабую активность. Кроме того, пирантел не действует на большую часть ленточных глистов, хотя по сообщениям ряда авторов его применение при дипилидиозе животных индуцирует отделение от стробилы огуречного цепня проглотид, что оказывает существенную помощь в постановке диагноза при этой инвазии, которая длительное время может протекать незаметно для владельца пораженной собаки.

В случае обработки собак против аскарид пирантелом памоатом в рекомендуемой дозе (5 мг на 1 кг массы тела ) его эффективность составляет приблизительно 95-100 % для T. canis и около 99,5% по отношению к T. leonina. Действие пирантела на незрелые и ювенальные стадии развития T. canis также весьма эффективно — обработка им щенков в возрасте 10, 20 и 30 дней ведет к снижению популяции паразита на 94-98%. Такой режим антгельминтной обработки пирантелом памоатом возможен благодаря его низкой токсичности, высокой переносимости и приятному для животных вкусу. Помимо достижения основной цели (уничтожения в организме глистов) назначение пирантела предотвращает выделение во внешнюю среду яиц паразитов с фекалиями животных, что играет большую роль в профилактике повторного заражения сук, ее потомства и людей.

Оксантел [транс-1,4,5,6-тетрагидро-2(3-гидроксистирил)–1-метилпиримидин] представляет собой мета-оксифениловый аналог пирантела. В форме соли памоата, содержащей 20 мг оксантела основания в 1 кг, он имеет низкую растворимость в воде, вследствие чего плохо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат характеризуется низкой токсичностью; дача его в дозе 300 мг (в пересчете на оксантел) на протяжении 28 дней не ведет к проявлению побочных эффектов. Его применение в комплексе с пирантелом памоатом также очень легко переносится животными даже в завышенных дозировках.

Оксантел обладает высокой антгельминтной активностью по отношению к нематодам, относящимся к семейству Trichuridae (T. muris, T. trichiura, T. suis, T. vulpis), или власоглавам, паразитирующим в пищеварительном тракте многих видов животных, а также человека.

Применение препарата в дозе 20 мг оксантела основания на 1 кг массы тела привело к полному освобождению от власоглавов 12 из 14 инвазированных T. vulpis собак. Средняя эффективность такой антгельминтной обработки, как показывают данные определения количества глистов в пищеварительном тракте использованных в опыте животных, составила 96,8%. При применении же оксантела в сочетании с пирантелом памоатом, средний уровень эффективности дегельминтизации (в том числе против A. caninum и T. canis) составил 98,9%.

Эффективность пирантела по отношению к власоглавам T. vulpis, проявляющим повышенную устойчивость к антгельминтным обработкам, очень высока даже при однократном применении, что выгодно отличает его от многих других антгельминтных препаратов.

Празиквантел [2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,- 1b-гексагидро-4 Н-пиразино (2,1-а) изоквинолин-4-1] входит в квинолин–пиразин ацилатную химическую группу. Он очень активен по отношению к большинству плоских и, особенно, ленточных глистов. В случае лечения и профилактики инвазии Echinococcus granulosus у собак празиквантел вообще считается антгельминтиком выбора. Вследствие своей низкой токсичности (при пероральной даче мышам и крысам ЛД50 празиквантела составляет 2000 и 3000 мг на 1 кг массы тела, соответственно) препарат нашел широкое применение при лечении инвазированных ленточными глистами собак и кошек, а также при лечении трематодозов и личиночной (цистозной) стадии цестодозов у людей.

При пероральном применении препарат быстро всасывается в тонком отделе кишечника, и его концентрация достигает в крови максимального уровня через 1 час после его дачи. Празиквантел метаболизируется в печени, при этом интенсивность его разрушения обратно пропорциональна величине полученной животным дозы. Через 24 часа после дачи концентрация празиквантела в плазме крови снижается ниже выявляемого уровня. В крови около 80% препарата находится в связанной форме с белками плазмы крови – эта связь обратима. В таком виде празиквантел хорошо распределяется по большинству органов и тканей организма, выводится с мочой в инактивированной форме. Большая часть продуктов его метаболизма представляет собой относительно неактивные глюкуроновые или сульфатные компоненты, а также гидроксильные производные.

Ежедневная пероральная дача препарата в дозе 20, 60 и 180 мг на 1 кг массы тела в течение 4 недель не сопровождается появлением у животных признаков интоксикации, за исключением повышения в крови концентрации щелочной фосфатазы у части собак, получавших наиболее высокую дозу празиквантела.

Празиквантел вызывает сокращение мышечной ткани у паразитов, что приводит к их отрыву от стенки кишечника и смерти. Механизм его действия заключается в деполяризации нейромышечных ганглиоблокаторов, нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции у цестод, повышении проницаемости мембран клеток гельминта для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита (которое переходит в стойкий паралич) и приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации и гибели паразита. Кроме того, препарат является ингибитором фумаратредуктазы и способствует вакуолизации в поверхностном слое члеников паразита, которая ведет к их разрушению и быстрой гибели гельминта.

Празиквантел проявляет сильное антгельминтное действие по отношению к большому количеству видов плоских глистов, паразитирующих в организме собак и кошек. В дозе 5 мг/кг он активно действует на всех цестод рода Cycloрhyllidea, а также на всех представителей Diрylidium, Mesocestoides spp., Taenia spp. (на Taenia hydatigena препарат в 100% случаев действует даже в дозе 1 мг на 1 кг массы тела) и Echinococcus granulosus, причем в отношении эхинококков препарат эффективен не только против половозрелых гельминтов (на 43 – 84 дни), но и против личинок (на 3 – 28 дни). Активность празиквантела по отношению к огуречному цепню проявляется даже при дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела, что вдвое ниже рекомендуемой дозы (5 мг на 1 кг массы тела).

В рекомендуемой дозе празиквантел не эффективен при инвазиях псевдофилидных цестод – для этих паразитов его следует применять в дозах выше 6 мг (спирометры) и выше 35 мг (лентец широкий) на 1 кг массы тела. В повышенных дозах препарат эффективен также при инвазиях Nanophyetus salmincola (подкожно в дозе 9,4 – 10,07 мг на 1 кг массы тела) и Paragonimus kellicotti (по 25 мг на 1 кг массы тела 2 дня подряд).

Таким образом, сочетание пирантела памоата, оксантела памоата и празиквантела, входящих в состав препарата триантелм, благодаря фармакологическим и токсикологическим характеристикам своих компонентов является эффективным и приемлемым средством лечения гельминтных инвазий собак. Препарат легко применять и дозировать, при этом он характеризуется безопасностью для здоровья животных. Эффективность препарата на 21-й день после однократного применения в опытах с собаками, инфицированными Toxocara canis, Toxocara leonina, Ancylostoma caninum, Trichuris vulpis и Dipylidium caninum, составила 99%. Это характеризует триантелм как высокоэффективный антгельминтик, поскольку такая же эффективность может быть достигнута только при многократной обработке инвазированных перечисленными выше глистами собак антгельминтиками широкого спектра (такими, как мебендазол, флубендазол, оксфендазол инитросканат) или комплексными противоглистными препаратами (такими, как мебендазол + празиквантел, левамизол + празиквантел, пирантел + фебантел + празиквантел).

Рассмотрим вкратце сведения по механизмам действия и спектрам активности других веществ, наиболее часто входящих в состав антгельминтных препаратов.

В процессе исследования установлено, что по молекулярному составу наиболее близок к празиквантелу эспирантел. Он, как и празиквантел, обладает широким спектром противоцестодной активности в дозе 5-7,5 мг/кг.

Соли пиперазина (адипинат, гидрат и цитрат) – одни из старейших препаратов — являются антиаскаридным средством узкого спектра действия, применяемым с давнего времени с меньшей эффективностью по сравнению с новыми препаратами. Они повышают проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, а также действуют по принципу миметиков нейромедиатора торможения — гамма-аминомасляной кислоты, вызывая слабый паралич аскарид. Классическая терапевтическая доза составляет 200 мг/кг в день в течение 3 дней. Соли пиперазина могут вызвать раздражение пищеварительного тракта, рвоту, иногда, диарею. Кроме того, пиперазин является антагонистом пирантела, поэтому использовать их совместно нельзя.

Напротив, сочетание пирантел-фебантел позволяет достичь выраженного эффекта на власоглава после однократного назначения и с более низкой дозой активного лекарственного вещества, то есть 15 мг/кг фебантела (вместо 30 мг/кг) и 14,5 мг/кг пирантела в форме эмбоната в дозе 5 мг/кг — основания пирантела.

Левамизол (имидазотиазол), как и пирантел — это вещество нематоцидного действия с холиномиметическим эффектом. Он вызывает повышение проницаемости клеточных мембран, приводящее к стимуляции нервных ганглиев и резкому и необратимому спастическому параличу у нематод различных видов, персистирующих в пищеварительном тракте, респираторной и мочеполовой системах. Левамизол хорошо впитывается тканями, обладает широким спектром действия на нематод. Действующая доза левамизола для собак и кошек — 7,5 мг активно действующего вещества. Левамизол активно действуют против аскарид и анкилостом, но недостаточно активно на власоглава.

Бензимидазолы и пробензимидазолы как антгельминтики широко используются в ветеринарной медицине в связи с их незначительной токсичностью (их терапевтический индекс может быть равен 60, а, например, у того же левамизола – всего 4). Производные бензимидазола эффективны в основном против нематод, и в меньшей степени против цестод и трематод. Они действуют как ингибиторы полимеризации тубулина, фиксируя бета-тубулин и разрушая микроканальцы в клетках кишечника нематод или цестод, что приводит к гибели гельминтов. Помимо этого, считается, что механизм их действия связан с теми или иными нарушениями энергетического обмена, в частности, с разобщением цепочки окислительного фосфорилирования и с воздействием на фумаратредуктазу (Новик Т.С., Ястреб В.Б., 2000). Они также умерщвляют гельминтов, вызывая дезорганизацию большого количества скелетоформирующих клеток и клеток эпителия пищевода — у нематод (Ф.Бене, 1999).

Что касается фенбендазола (содержится в таких препаратах, как дирофен, панакур, празицид, фебтал), то для оказания полного терапевтического эффекта его назначают в дозе 25 мг/кг в день. При этом его назначение сукам в последние три недели беременности и первые 15 дней лактации, исключает инвазию щенков как в неонатальный, так и в лактационный период. Щенкам его назначают, начиная с 3-недельного возраста. Фенбендазол ингибирует ферментную фумаратредуктазную систему гельминта, что приводит к нарушению энергетического метаболизма и гибели паразита. Фенбендазол плохо всасывается в кишечнике, выводится в основном с фекалиями, в меньшей степени с мочой. Действие фенбендазола против нематод многократно усиливается в сочетании с пирантелом.

Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Однако, чтобы добиться действия на власоглавов (Trichuris vulрis), необходимы неоднократные назначения: мебендазол (25 мг/кг в день, в течение 5 дней), фебантел (30 мг/кг в день, в течение 3 дней), фенбендазол (50 мг/кг в день, 3 в течение дней). Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Бензимидазол и пробензимидазол при неоднократном назначении активно действуют на цестод рода Taenia. В обычно применяемой терапевтической дозе они не производят никакого действия на ленточных червей рода Echinococcus, и большая часть неэффективна для Diрylidium caninum. Ларвицидное действие бензимидазола при аскаридозе (Toxocara canis или T.cati) основано на его пенетрации в ткани, что не имеет эквивалентного количественного содержания, поэтому дозу препарата, в сравнении с классической, часто приходится завышать.

Нитросканат — особое антипаразитическое средство, вероятно действующее путем подавления респираторной системы клеток паразитов (подавление синтеза АТФ). При обычной дозе 50 мг/кг он эффективно действует на аскарид, анкилостом, а также на цестод рода Diрylidium. Но он недостаточно эффективен по отношению к власоглаву и цестодам рода Taenia. В дозе 50 мг/кг он недостаточно эффективен по отношению к эхинококкам (необходимая доза — 250 мг/кг, 3 раза в сутки). Этот препарат хорошо переносится собаками, несмотря на возможные приступы рвоты вследствие раздражения желудка. Для избежания такого побочного действия, его назначение утром рекомендовано с одной третьей частью рациона.

Антипаразитарные макролиды, также именуемые как макроциклические лактоны или эндектоциды, активно действуют на большую часть нематод у плотоядных независимо от места их локализации. Они действуют на открытые каналы, проводящие ионы хлора на уровне межнейронных синапсов, вызывая при этом гиперполяризацию и остановку стимуляции клеток мышечной ткани, вследствие чего развивается паралич в периферийной части тела паразитов и их гибель. Это действие идентично таковому у членистоногих.

К макроциклическим лактонам относятся, в частности, ивермектин и его аналоги (дорамектин, абамектин). Ивермектин (ивомек), терапевтическая эффективность которого проявляется в дозе 6 мг/кг, во Франции разрешен в ветеринарии только для профилактики сердечно-легочного дирофиляриоза (Dirofilaria immitis) у собаки, при личиночной стадии развития не менее 4 недель (Ф.Бене, 1999). Механизм его действия заключается в усилении пресинаптического выделения и связывания с постсинаптическими рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к повышению проницаемости мембраны для ионов хлора и, в итоге, к параличу гельминтов. В США ивермектин занимает первое место по проявлению различных осложнений у собак.

Эндектоциды не проявляют сильного ларвицидного действия на личинок аскарид и анкилостом. Они также менее активны по отношению к власоглавам.

Никлозамид (фенасал), входящий, в частности, в состав поливеркана, активен против цестод и трематод. Механизм его действия заключается в том, что, действуя на дыхательную цепь клеток паразитов, он способствует ингибиции окислительного фосфорилирования и прекращению поглощения паразитами глюкозы. Кроме того, под его действием снижается уровень АТФ. Никлозамид не всасывается слизистой оболочкой пищеварительного тракта, очень хорошо переносится и выводится с фекалиями. При дозе 125 мг/кг, он активно действует против цестод рода Taenia, но недостаточно эффективен в отношении Diрylidium. Для достижения полной дегельминтизации дипилидиоза, никлозамид применяют в дозе 150-200 мг/кг, которая, однако, часто не соответствует таковой, в сочетании данного препарата с другими антигельминтными средствами. Самая высокая доза назначаемого лекарственного препарата против эхинококков колеблется в пределах от 300 до 500 мг/кг. Никлозамид редко назначают отдельно. С целью достижения широкого спектра действия, лечение данным препаратом проводят в сочетании с нематодоцидами (оксибендазол или пирантел).

Автор: Санин А.В., НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи, г. Москва